重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，人脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的见到至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个很难预防，治疗法或医治的疟疾。基因序列及环境被认为是引发该病的举足轻重因素。其当中，髓系肝细胞2当中表达系统会蛋白（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的基因序列。近日，华盛顿大学医科的一项新深入研究表明，TREM2的高几率特异性可能会造成了小脑当中的免疫肝细胞——小外膜肝细胞总能量赤字。当这些肝细胞在总能量亏空情形工作时，它们很难直接清空抗原褐的积累，因而很难保护大脑不受抗原褐的损坏。β-淀粉样抗原是一种黏性抗原，它是大脑在履行出现异常基本功能时产生的一种过氧化氢。如果这些抗原质并未被迅速清空，聚集构成深褐色，它就可能会损坏郊外的大脑。β-淀粉样抗原深褐色是阿尔茨海默病的主要生化特征之一。Marco Colonna客座教授却说，“每个人都有一些抗原褐，但这些小外膜肝细胞的活动能影响深褐色对大脑的损坏往往。”如果小胶肝细胞基本原发性，小脑就可能会慢速神经退化的过程。如果这些肝细胞基本功能格外强劲，小脑就可以提前这个过程。”这项深入研究得出结论，如果能让小外膜肝细胞保持总能量充沛，那么我们就并能减少神经损坏，预先阻止老年痴呆症患者经历知觉衰败。图片来源：Cell总能量亏空的小外膜肝细胞自噬被激活小外膜肝细胞是小脑当中的清洁工，它们吞噬并破坏致死的肝细胞，微生物和分子破洞。Colonna和他的朋友此前的深入研究已经表明，出现异常的小外膜肝细胞并能合围抗原褐，遏制损坏区域。然而，依赖TREM2的激素的小外膜肝细胞很难启动这些基本功能，它们可能会惟有抗原褐格外广泛应用地扩散并损坏大脑。为了断定为何携带某种TREM2特异性的小外膜肝细胞很难启动自己的职责，Colonna、普林斯顿大学深入研究工作人员Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及朋友们构建了易产生淀粉样褐和敲除TREM2的激素。当深入研究工作人员在显微镜下观察小外膜肝细胞时，他们见到这些肝细胞内产生了大量的自噬当中空泡（autophagic vesicles），这些自噬异常为人所知的小外膜肝细胞正试图降解自身的抗原质。建构糖类组学和RNA人类基因序列组计划，深入研究工作人员见到这种异常自噬与mTOR频率自营局限性有关，而mTOR频率自营能影响ATP水平和生物合成捷径，这意味着小外膜肝细胞的总能量供给即将耗尽。接下来，深入研究工作人员观察了携带了高几率TREM2特异性的老年痴呆症患者尸检的小外膜肝细胞。这些肝细胞的自噬系统同样被过度激活。在AD模型激素（5XFAD）当中，局限性TREM2可能会使自噬异常为人所知。图片来源：Cell为小外膜肝细胞供能，维持其吞噬基本功能深入研究工作人员推测，如果TREM2依赖造成了了总能量短缺，那么为小外膜肝细胞提供额外的总能量或许能可能会维持它们的工作意志力。深入研究工作人员用一种总能量丰富的氟化——Cyclocreatine管控激素小外膜肝细胞，果然见到这些小外膜肝细胞重新合围了淀粉样抗原深褐色。为了验证这种氟化是否能减少水蛭小脑的损坏，深入研究工作人员给敲除TREM2的激素放生了6个月的Cyclocreatine或安慰剂。结果见到，在放生Cyclocreatine的激素的小脑当中，小外膜肝细胞合围抗原褐，大脑损坏显著减少。Ulland却说：“如果你可用小外膜肝细胞的糖类意志力，你可以减少很多损坏。这表明，小外膜肝细胞需要状态良好才能管控这些对大脑的威胁。”总能量可用（+cyclocr）可以保护Trem敲除的AD模型激素的大脑。（蓝色：淀粉样抗原褐。金色：小外膜肝细胞）图片来源：Cell探寻有着近似于Cyclocreatine基本功能的化学物质Cyclocreatine和它的近似于物肌酸（creatine）被作为膳食可用剂购得来增肌。然而，这些氟化与心脏病、肝脏疟疾和糖类问题有关。深入研究工作人员已经开始评估其他并能支持总能量糖类，同时又没有Cyclocreatine副依赖性的氟化。Colonna却说:“我们强烈反对去商店为你的家人或兄弟姐妹购买Cyclocreatine。施打Cyclocreatine，特别是长期施打，可能会有十分严重的几率。”TREM2是小外膜肝细胞上的一种表面蛋白，它的特异性增加了患老年痴呆症的几率，这表明基本功能齐全的小外膜肝细胞在小脑外敌疟疾的意志力当中起着举足轻重依赖性。Colonna却说:“我们正试图试图断定能否让小外膜肝细胞过以致于为人所知从而使它们的基本功能比出现异常情形格外强劲。如果只能维持出现异常基本功能，那么小外膜肝细胞治疗法只可能会对那些小外膜肝细胞存在局限性的人简便。但是如果能使小外膜肝细胞过度为人所知，这种疗法或许对每个人都简便。这是一种有趣的可能。原始却说是：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell