重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，不能清除蛋白斑

阿尔茨海默小儿（AD）的断定至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个能够预防，化疗或治愈的结核小儿。等位基因及环境被认为是造成了该小儿的极为重要因素。其中都，髓系细胞核2中都表达即会肽（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默小儿密切相关的等位基因。近日，华盛顿大学附属医院的一项新的研究者说明了，TREM2的高几率基因突变可能会造成了神经元元中都的免疫细胞核——小粒状细胞核高能量赤字。当这些细胞核在高能量积欠前提工作时，它们能够有效地去除细胞网纹的获取，因而能够保护措施神经元免受细胞网纹的细菌感染。β-淀粉样细胞是一种黏性细胞，它是神经元在履行经常性基本功能时显现出的一种甲酸。如果这些细胞质未能被短时间内去除，聚集逐步形成网纹块，它就可能会细菌感染周边地区的神经元。β-淀粉样细胞网纹块是阿尔茨海默小儿的主要生化特征之一。Marco Colonna教授说，“每个人都有一些细胞网纹，但这些小粒状细胞核的活动能影响网纹块对神经元的细菌感染素质。”如果小胶细胞核基本功能障碍，神经元元就可能会加速神经元退化的现实生活。如果这些细胞核基本功能来得强大，神经元元就可以延迟这个现实生活。”这项研究者结果说明了，如果能让小粒状细胞核保有高能量充沛，那么我们就能够增大神经元细菌感染，预先阻拦老年痴呆症眼疾者境遇认知复苏。图片；也：Cell高能量积欠的小粒状细胞核自噬被激活小粒状细胞核是神经元元中都的清洁工，它们狂暴并受到破坏死亡的细胞核，微生物和分子碎块。Colonna和他的同事之前的研究者仍未说明了，经常性的小粒状细胞核能够包围细胞网纹，牵制细菌感染区域。然而，欠缺TREM2的肠道的小粒状细胞核能够已完成这些基本功能，它们可能会放任细胞网纹来得最常地扩散并细菌感染神经元。为了验证为何装载某种TREM2基因突变的小粒状细胞核能够已完成自己的主要职责，Colonna、博士后研究者管理人员Tyler Ulland和副教授Wilbur Song及同事们构建了易显现出淀粉样网纹和敲除TREM2的肠道。当研究者管理人员在显微镜下观察小粒状细胞核时，他们断定这些细胞核内显现出了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬持续性有名的小粒状细胞核正力图消化自身的细胞质。相辅相成降解组学和RNADNA，研究者管理人员断定这种持续性自噬与mTOR频率通路原因有关，而mTOR频率通路能影响ATP水平和糖类途径，这这样一来小粒状细胞核的高能量储备即将耗尽。接下来，研究者管理人员观察了装载了高几率TREM2基因突变的老年痴呆症眼疾者尸检的小粒状细胞核。这些细胞核的自噬系统同样被过份激活。在AD数学模型肠道（5XFAD）中都，缺失TREM2可能会使自噬持续性有名。图片；也：Cell为小粒状细胞核供能，稳定下来其狂暴基本功能研究者管理人员表明，如果TREM2欠缺造成了了高能量短缺，那么为小粒状细胞核提供额外的高能量或许能可能会稳定下来它们的工作技能。研究者管理人员用一种高能量丰富多彩的锂——Cyclocreatine处理肠道小粒状细胞核，果然断定这些小粒状细胞核再的包围了淀粉样细胞网纹块。为了验证这种锂是否能增大活体神经元元的细菌感染，研究者管理人员给敲除TREM2的肠道喂食了6个月初的Cyclocreatine或口服。结果断定，在喂食Cyclocreatine的肠道的神经元元中都，小粒状细胞核包围细胞网纹，神经元细菌感染很大增大。Ulland说：“如果你补充小粒状细胞核的降解技能，你可以增大很多细菌感染。这说明了，小粒状细胞核必需稳定状态良好才能处理这些对神经元的冲击。”高能量补充（+cyclocr）可以保护措施Trem敲除的AD数学模型肠道的神经元。（蓝色：淀粉样细胞网纹。红色：小粒状细胞核）图片；也：Cell寻找很强类似Cyclocreatine基本功能的物质Cyclocreatine和它的小分子肌酸（creatine）被作为膳食补充剂出售来增肌。然而，这些锂与心脏小儿、脾脏结核小儿和降解问题有关。研究者管理人员仍未开始评估其他能够背书高能量降解，同时又无法Cyclocreatine药物的锂。Colonna说:“我们强烈反对去百货公司为你的父母或祖母购买Cyclocreatine。服药Cyclocreatine，特别是长期服药，可能会有格外严重影响的几率。”TREM2是小粒状细胞核上的一种表面肽，它的基因突变增加了眼疾老年痴呆症的几率，这说明了基本功能齐全的小粒状细胞核在神经元元抵御结核小儿的技能中都起着极为重要作用。Colonna说:“我们正力图力图验证能否让小粒状细胞核过极度有名从而使它们的基本功能比经常性前提来得强大。如果只能稳定下来经常性基本功能，那么小粒状细胞核化疗只可能会对那些小粒状细胞核存在原因的人有益。但是如果能使小粒状细胞核过份有名，这种医学上或许对每个人都有益。这是一种引人入胜的有可能。原始出处：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell